Дифлюкан 150мг № 1 капс

Сипаттама

Дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық

ДИФЛЮКАН^®

Саудалық атауы

Дифлюкан^®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Флуконазол

Дәрілік түрі

50 мг және 150 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 50, 000 мг және 150, 000 мг флуконазол,

қосымша заттар: жүгері крахмалы, лактоза моногидраты, магний стеараты, натрий лаурилсульфаты, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы.

Капсула қабығының құрамы:

Қақпағы: титанның қостотығы (Е171), патенттелген көк V (Е131), желатин.

Корпусы: титанның қостотығы (Е171), патенттелген көк V (Е131), желатин.

Сияның құрамы: шеллак, темірдің қара тотығы (E172), бутанол,тазартылған су, пропиленгликоль, өндірістік метилденген спирт, 2-пропанол.

Сипаттамасы

Өлшемі №4, ашық көгілдір-ақық түсті қақпағы және ақ корпусы, Pfizer логотипінің қара бедерлемесі және FLU-50 жазуы бар, ішінде ақ түсті ұнтағы бар мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (50 мг дозасы үшін).

Өлшемі №1, ашық көгілдір-ақық түсті қақпағы және корпусы, Pfizer логотипінің қара бедерлемесі және FLU-150 жазуы бар, ішінде ақ түсті ұнтағы бар мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (150 мг дозасы үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған инфекцияға қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ кодыJ02АС01

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Ішке қабылдағанннан кейін флуконазол жақсы сіңеді, жалпы жүйелі биожетімділігі 90 %-дан астамды құрайды. Бір мезгілде ас ішу препараттың ішке қабылдағандағы сіңуіне әсер етпейді. Флуконазолдың қан плазмасындағы концентрациясы қабылдағаннан кейін 0,5 - 1,5 сағаттан соң ең жоғарғы шыңына жетеді және қабылданған дозасына пропорционал.

Тепе-теңдік концентрациясының 90 %-ға тең деңгейіне емдеуді бастағаннан кейінгі 4 - 5 күнге қарай жетеді (препаратты тәулігіне бір рет бірнеше күн қабылдаған кезде).

Әдеттегі тәуліктік дозасынан екі есе асатын жүктемелік дозасын 1-ші күні қабылдау, 2-ші күнге қарай90 % тепе-теңдік концентрациясына жетуге мүмкіндік береді.

Таралуы

Таралуының болжамды көлемі организмдегі судың жалпы мөлшеріне жуықтайды. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы төмен (11 - 12 %).

Флуконазолдың организмнің барлық сұйықтықтарында таралу дәрежесі жоғары. Флуконазолдың сілекей мен қақырықтағы деңгейлері оның қан плазмасындағы концентрациясымен ұқсас. Зеңдік менингиті бар пациенттерде флуконазолдың жұлын сұйықтығындағы деңгейі оның қан плазмасындағы деңгейлерінің 80 %-ға жуығын құрайды.

Мүйізгекті қабатта, эпидермисте, дерма мен тер сұйықтығында сарысудағысынан асатын жоғары концентрацияларына жетеді. Флуконазолды 50 мг дозада тәулігіне 1 рет қабылдағанда оның мүйізгекті қабаттағы концентрациясы 12 күннен соң 73 мкг/г, ал емдеуді тоқтатқаннан кейін 7 күннен соң - тек 5,8 мкг/г құрайды. 150 мг дозада аптасына 1 рет қабылдағанда концентрациясы 7-ші күні 23,4 мкг/г, ал екінші дозасын қабылдағаннан кейін 7 күннен соң - 7,1 мкг/г құрайды.

Флуконазолдың 150 мг дозада аптасына 1 рет 4 ай бойы қолданғаннан кейінгі тырнақтардағы концентрациясы сау тырнақтарда 4,05 мкг/г және зақымданған тырнақтарда 1,8 мкг/г құрады; емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң флуконазол тырнақтарда анықталған.

Метаболизмі

Флуконазол тек екіншілік метаболиттеріне дейін ғана метаболизденеді. Радиоактивті дозасының бар болғаны 11 %-ы несеппен өзгерген күйде шығарылған. Флуконазол CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерін орташа тежейді. Сонымен қатар Флуконазол CYP2C19 изоферментінің де күшті тежегіші болып табылады.

Шығарылуы

Флуконазол, негізінен бүйрекпен шығарылады; қабылдаған дозасының шамамен 80 %-ы несепте өзгеріссіз күйде анықталады. Флуконазолдың клиренсі креатинин клиренсіне пропорционал. Айналымдағы метаболиттері анықталмаған.

Қан плазмасынан жартылай шығарылу кезеңі ұзақ, 30 сағатқа жуық. Бұл препаратты қынап кандидозын бір реттік дозасымен емдеу үшін тәулігіне бір рет немесе басқа көрсетілімдер үшін аптасына бір рет қолдануға негізделген.

Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі фармакокинетикасы

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (ШСЖ < 20 мл/мин) пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі 30 сағаттан 98 сағатқа дейін артқан. Осының салдарынан препараттың дозасын төмендету қажет. Флуконазолгемодиализ үдерісінде және аз дәрежеде перитонеальді диализдің көмегімен шығарылады. Үш сағаттық гемодиализ сеансынан кейін қаннан 50 %-ға жуық флуконазол шығарылады.

Лактация кезіндегі фармакокинетикасы

Емшек сүтінен алынған флуконазолдың есептелген тәуліктік дозасы (сүтті тұтынудың орташа көлемі тәулігіне 150 мл/кг болған жағдайда), сүттегі орташа шыңдық концентрациясына байланысты, тәулігіне 0,39 мг/кг құрайды, бұл жаңа туғандар үшін (жастары < 2 апта) ұсынылған дозаның шамамен 40 %-ын немесе шырышты қабықтардың кандидозы кезінде нәрестелерде ұсынылатын дозаның 13 %-ын құрайды.

Егде жастағы пациенттердегі фармакокинетикасы

65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, флуконазолдың бір реттік 50 мг дозасын ішу арқылы қабылдаған кезде C_max және AUC мәндері дені сау еркек жыныстағы жас адамдар үшін осыған ұқсас мәндерден жоғары. Диуретиктерді қатарлас қабылдау AUC және C_max мәндерінің өзгеруіне айтарлықтай әсер етпейді. Бұдан өзге, креатинин клиренсі (74 мл/мин), өзгермеген дәрілік препараттың несептегі пайызы (0 - 24 сағат, 22 %) және флуконазолдың бүйректік клиренсі (0,124 мл/мин/кг) тұтас алғанда, егде жастағы адамдарда жастау адамдардағы осыған ұқсас көрсеткіштерге қарағанда төмен. Осылайша, егде жастағы пациенттерде флуконазол фармакокинетикасының өзгеруіне аталған топ үшін бүйрек функциясы сипаттамаларының төмендеуі түрткі болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Дифлюкан^® - зеңге қарсы триазолдық дәрі. Оның негізгі әсер ету механизмі зеңдік Р - 450 цитохромы негіз болған зеңдердегі эргостерол биосинтезінің шешуші сатысы болып табылатын 14 - альфа - ланостеролдың деметилдену реакциясын тежеуіне негізделеді. 14 - альфа - метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасуша жарғақшасы құрамына кіретін эргостеролдың келесі жоғалуымен өзара байланысты; бұл үдеріс флуконазолдың зеңге қарсы әсеріне негізделеді.

Дифлюкан^® препаратының Р - 450 цитохромына тәуелді зең ферменттеріне қатысты спецификалылығы жоғары. Дифлюкан^® препараты, түрлі сүтқоректілердің P - 450 цитохромы тұқымдас ферменттеріне қатысты алғандағыға қарағанда, зеңдердің Р - 450 цитохромы тұқымдас ферменттеріне қатысты едәуір іріктелгендігі анықталды.

Дифлюкан^® клиникалық тәжірибеде анағұрлым көп таралған Candida тектес зең түрлері қатысты (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis қоса) in vitro зеңге қарсы белсенділік танытады. C. glabrata флуконазолдың әсеріне кең ауқымды сезімталдық танытады, ал C. krusei төзімді.

Сонымен қатар Дифлюкан^® Cryptococcus neoformans және Cryptococcus. gattii-ге қатысты, сондай-ақ эндемиялық Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis зеңдеріне қарсы in vitro белсенділік танытты.

Тәулігіне 50 мг Дифлюкан^® препаратымен 28 тәулікке дейінгі уақыт бойы емдеу ерлердің плазмасындағы тестостерон концентрациясына немесе бала тууға қабілетті жастағы әйелдерде стероидтар концентрациясына әсер еткен жоқ. Дифлюкан^® тәулігіне 200 - 400 мг дозада эндогендік стероидтардың деңгейіне және дені сау ер адамдардағы АКТГ стимуляциялаған реакцияға клиникалық маңызды әсер етпейді. Дифлюкан^® препаратын 50 мг дозада бір рет қабылдау да, бірнеше рет қабылдау да антипириннің метаболизміне әсер етпейді.

Резистенттілігінің даму механизмі

Candida тектес зеңдерден азолдар тобының микозға қарсы дәрілерінің әсеріне қарсы бірқатар қорғаныс механизмдері анықталды. Мұндай резистенттілік механизмдерініңбіреуін немесе бірнешеуін өндіретін штаммдар үшін флуконазолдың ең төменгі тежегіш концентрациясы (ЕТТК) жоғары, бұл препараттың тиімділігіне теріс әсер етеді.

Табиғаты жағынан көбінесе флуконазолға сезімтал емес C. albicans-тен басқа, Candida тектес зеңдерден (мысалы, Candida krusei) туындаған асқын инфекциялар дамыған жағдайлар тіркелді. Мұндай жағдайларда зеңге қарсы баламалы емді қолдану қажет болады.

Қолданылуы

Дифлюкан^® ересектердегі келесі ауруларды емдеу үшін қолданылады:

• криптококтық менингит
• кокцидиоидомикоз

- инвазивтік кандидоз

- шырышты қабықтардың кандидозы, соның ішінде орофарингеальді кандидоз, өңеш кандидозы, кандидурия мен созылмалы тері- шырышты қабық кандидозы

- ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы (тіс протездерін қолданумен байланысты), ауыз қуысының гигиенасын сақтау немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғанда

- жедел немесе қайталанған қынап кандидозы (жергілікті ем қолданылмаса)

- кандидоздық баланит (жергілікті ем қолданылмаса)

- дерматомикоздарда, соның ішінде табан дерматофитиясы, арқа дерматофитиясы, шап дерматофитиясы, түрлі-түсті теміреткі мен терінің кандидоздық инфекциялары (жүйелі емдеу көрсетілсе); тырнақтардың дерматофитиясында (онихомикозда) (басқа препараттармен емдеу қолайлы болмаса)

Дифлюкан^® ересектердегі келесі аурулардың профилактикасы үшін қолданылады:

- қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі криптококтық менингиттің қайталануларында

- АИТВ инфекциясы бар, қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі орофарингеальді кандидоз бен өңеш кандидозының қайталануларында

- қынаптық кандидоздың қайталануларының жиілігін (жылына 4 немесе одан көп көрінісінің болуы) азайту үшін

- ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі (гемобластоздары бар, химиятерапия қабылдап жүрген пациенттер, немесе, гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жүргізіліп жатқан пациенттер) кандидоздық инфекциялардың профилактикасы үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Дифлюкан^® ішу арқылы қабылданады. Капсулаларды тұтастай және ас ішуге байланыссыз жұту қажет.

Дәрігер жасқа, дене салмағына және дозаға сәйкес ең лайықты дәрілік түрді және дозаны тағайындауы тиіс. Препарат капсула түрінде нәрестелерге және кішкентай балаларға қолдануға арналмаған.

Дозасын таңдау зең инфекциясының типі мен ауырлығына байланысты жүзеге асырылады. Бірнеше реттік дозаларын қолдануды қажет ететін инфекциялардың түрлерін емдеуді, клиникалық көрсеткіштері немесе зертханалық көрсеткіштері, белсенді зең инфекциясының басылғанын көрсеткенше жалғастыру керек. Емдеу курсының жеткіліксіздігі белсенді инфекцияның қайталануына алып келуі мүмкін.

Ересектерде қолданылуы

Криптококкоз:

• Криптококтық менингитті емдеу: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 400 мг, келесі дозасы – 6-дан 8 аптаға дейін тәулігіне бір рет 200 - 400 мг құрайды. Өмірге қауіп төндіретін инфекцяларды емдеген жағдайда тәуліктік дозасын 800 мг дейін арттыруға болады.
• Қайталанулар қаупі жоғары пациенттердегі криптококтық менингиттің қайталануларын болдырмайтын демеуші ем: емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігіне бір рет 200 мг.

Кокцидиоидомикоз: пациенттің жағдайына байланысты 11 - 24 ай немесе одан да ұзағырақ уақыт бойы тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Кейбір, әсіресе ми қабықтарының зақымдануымен жүретін инфекциялар үшін тәулігіне 800 мг дозасы қарастырылуы мүмкін.

Инвазивтік кандидоз: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 800 мг, келесі дозасы – тәулігіне бір рет 400 мг құрайды. Кандидемияны емдеу ұзақтығына байланысты жалпы ұсыным - пациент қанында кандидемияның бар екендігіне алғашқы теріс нәтиже алынғаннан және кандидемия симптомдары толық жойылғаннан кейін2 апта.

Шырышты қабықтың кандидозын емдеу:

• Орофарингеальді кандидоз: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 200 - 400 мг, келесі дозасы – 7 - 21 күн бойы (орофарингеальді кандидоздың ремиссиясына жеткенше) тәулігіне бір рет 100 - 200 мг құрайды. Иммундық жүйе функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
• Өңеш кандидозы: қанықтырғыш дозасы алғашқы күні 200 - 400 мг, келесі дозасы - 14 - 30 күн бойы (өңеш кандидозының ремиссиясына жеткенше) тәулігіне бір рет 100 - 200 мг құрады. Иммундық жүйе функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
• Кандидурия: 7 - 21 күн бойы тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Иммундық жүйе функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттерде ұзағырақ емдеу кезеңін қолдануға болады.
• Созылмалы атрофиялық кандидоз: 14 күн бойы тәулігіне бір рет 50 мг.
• Созылмалы тері - шырышты қабық кандидозы: 28 күн бойы тәулігіне бір рет 50 - 100 мг. Инфекцияның ауырлығына немесе иммундық функция бұзылуы мен инфекцияның қатарлас болуына байланысты ұзағырақ емдеу кезеңін пайдалануға болады.

Қайталану қаупі жоғары, АИТВ инфекциясы бар пациенттерде шырышты қабықкандидозының қайталануларын болдырмау

• Орофарингеальді кандидоз: иммун жүйесінің созылмалы төмендеуімен пациентерде емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігінебір рет 100 - 200 мг немесе аптасына 3 рет 200 мг.
• Өңеш кандидозы: иммун жүйесінің созылмалы төмендеуімен пациентерде емдеуші дәрігер белгілеп берген уақыт бойына тәулігінебір рет 100 - 200 мг в немесе аптасына 3 рет 200 мг

Гениталий кандидозы

• Жедел қынап кандидозы: бір рет 150 мг.
• Кандидоздық баланит: бір рет 150 мг.
• Қынап кандидозының қайталануын (жылына 4 немесе одан да көп көрініс беретін) емдеу және профилактикасы: әр үш күн сайын 150 мг - 3 дозасының жиынтығы (1 - ші, 4 - ші және 7 - ші күндері), содан соң демеуші дозасы 6 ай бойы аптасына бір рет 150 мг.

Дерматомикоз

• Табан дерматофитиясы, арқа дерматофитиясы, шап дерматофитиясы, кандидоздар: аптасына бір рет 150 мг немесе 2 - 4 апта бойы күніне бір рет 50 мг, бірақ табан дерматофитиясын емдеу үшін 6 аптаға дейін созылатын ем қажет болуы мүмкін.
• Түрлі-түсті теміреткі: 1 - 3 апта бойына аптасына бір рет 300 - 400 мг немесе 2 - 4 апта бойына күніне бір рет 50 мг.
• Тырнақтардың дерматофитиясы (онихомикоз): аптасына бір рет 150 мг. Емдеуді инфекциясы бар тырнақ жаңарғанша (инфекциясыз тырнақ өсіп шыққанша) жалғастыру керек. Қол мен аяқтың тырнақтарын қалпына келтіру үшін әдетте 3 айдан 6 айға дейін және сәйкесінше 6 айдан 12 айға дейін уақыт қажет болуы мүмкін. Дегенмен, өсу жылдамдығы жас шамасына байланысты жәнеәртүрлі адамдарда айтарлықтай өзгешеліктері болуы мүмкін. Кей жағдайларда тырнақтың ұзаққа созылған созылмалы инфекциясын емдеу сәтті аяқталғаннан кейін тырнақтар деформацияланған күйі қалып қоюы мүмкін.

Ұзаққа созылған нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекциялардың профилактикасы: тәулігіне бір рет 200 - 400 мг. Емдеуді нейтропенияның туындауы күтілген күнге дейін бірнеше күн бұрын бастау және, нейтрофилдер саны 1000 мм³ жасушадан асқаннан кейін 7 күн бойы жалғастыру керек.

Егде жастағы пациенттер

Дозасын бүйрек функциясының жағдайына қарай түзету керек

Бүйрек функциясының бұзылуы

Дифлюкан^® өзгермеген әсер етуші зат түрінде негізінен несеппен шығарылады. Бір рет қабылдағанда дозасын өзгерту қажет емес. Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге препаратты бірнеше рет қолданғанда 50 мг-ден 400 мг дейінгі бастапқы дозасын (көрсетіліміне сәйкес, ұсынылған тәуліктік дозасының негізінде) енгізу керек, содан кейін бастапқы жүктемелік дозасынан соң қабылданатын тәуліктік дозасын (көрсетіліміне байланысты) келесі кестеге сәйкес белгілейді:

Креатинин клиренсі (мл/мин)	Ұсынылған дозасының пайызы
>50	100 %
≤50 (гемодиализсіз)	50 %
Гемодиализ	Әр диализден соң 100 %

Гемодиализ жүргізіліп жүрген пациенттер әр гемодиализден соң ұсынылған дозасының 100 %-ын қабылдауы тиіс; диализ жоқ күндері пациенттер өздерінің креатинин клиренсіне сәйкес азайтылған дозасын қабылдауы тиіс.

Бауыр функциясының бұзылуы

Дифлюкан^® препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде қолдану жөніндегі деректер шектеулі, сондықтан мұндай пациенттерде бұл препаратты сақтықпен қолдану керек.

Жағымсыз әсерлері

Барлық жағымсыз әсерлері туындау жиілігіне сәйкес атап келтірілген: жиі (≥ 1/100 - < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000 - < 1/1000 дейін), белгісіз (қолжетімді деректер негізінде баға беру мүмкін емес).

Жиі

-бас ауыруы

• іштің ауыруы, жүрек айнуы, құсу,диарея
• аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің артуы, аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы
• бөртпе
• ұйқышылдық, ұйқысыздық
• құрысулар, парестезия, бас айналуы, дәм сезудің өзгеруі
• вертиго
• іштің қатуы, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы
• холестаз, сарғаю, билирубин деңгейінің жоғарылауы
• қышыну, дәрілік бөртпе (жергілікті дәрі-дәрмектік бөртпені қоса), есекжем, қатты терлеу
• миалгия
• қатты қажу, дімкәстану, астения, қызба
• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• анафилаксия
• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
• тремор
• көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия, QT аралығының ұзаруы
• бауыр жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатит, гепатоцеллюлярлық зақымданулар
• уытты эпидермалық некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематоздық пустулез, эксфолиативті дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция (шаштың түсуі)

Жиі емес

-анемия

-тәбеттің төмендеуі

Сирек

Белгісіз

- эозинофилиямен және жүйелі симптомдармен дәрілік реакция (DRESS)

Болжамды жағымсыз реакциялар туралы мәліметтерді хабарлау

Дәрілік препаратты тіркеуден кейін жағымсыз әсерлері туралы деректерді хабарлаудың препаратты қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізу үшін маңызы зор. Барлық медицина қызметкерлері мен пациенттер кез келген жағымсыз реакциялар туралы осы медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың соңында көрсетілген мекенжайға және телефондар бойынша хабарлауы керек.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- флуконазолға, тектес азолдық қосылыстарға немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

- Дифлюкан^® препаратын тәулігіне 400 мг және одан жоғары дозада бірнеше рет қолдану кезінде бір мезгілде терфенадинді қабылдау

- QT аралығын ұзартатын және Р - 450 CYP3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин және эритромицин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- Дифлюкан^® капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан, сирек тұқым қуалайтын галактозаны көтере алмаушылығы, Лапп лактазасы тапшылығы немесе глюкоза және галактоза мальабсорбциясы синдромы бар пациенттер

- жүктілік және лактация кезеңі

- балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерге (капсула қабығының құрамында балаларда қолдануға тыйым салынған бояғыш бар)

Дәріханалар